Van Damme en Jones zullen respectievelijk Derek Chase en Jack Conway vertolken, de twee meest getalenteerde huurmoordenaars ter wereld. Samen proberen ze de leider uit te schakelen van een drugskartel dat de steun geniet van de Drug Enforcement Administration (DEA), de Amerikaanse overheidsorganisatie die drugssmokkel en -gebruik juist aan banden moet leggen.
Weapon wordt de eerste film van Flagship Films, een nieuw productiehuis dat gerund wordt door producenten Alison Semenza (Half Past Dead) en Todd Moyer (Timecop).