Lie to Me gaat over Detective Cal Lightman, gespeeld door de bekende Tim Roth, die in de serie de rol van een levende leugendetector op zich neemt. Hij heeft zich gespecialiseerd in lichaamstaal en kan aan de kleinste gezichts- en lichaamsuitdrukkingen een leugen herkennen. Deze gave gebruikt hij om misdaden op te lossen voor zowel politie, overheid en burgers in samenwerking met psycholoog Gilian Foster.