McDonough heeft een indrukwekkend cv opgebouwd in zowel grote Hollywood-blockbusters als geprezen televisieseries. Van Marvel-films en sciencefiction-krakers tot intense misdaaddrama's; McDonough is een veelzijdige kracht. Zijn doordringende blauwe ogen en kenmerkende blonde haar maken hem in elke film of serie een opvallende verschijning.
The First Avenger
Zijn grootste filmrol speelde hij misschien wel in Captain America: The First Avenger. Als de stoere, besnorde Dum Dum Dugan werd hij een favoriet onder stripboekfans. Velen kennen hem als het lid van de 'Howling Commandos'.
In de hitserie Band of Brothers schitterde hij als Lynn 'Buck' Compton. Daarnaast vertolkte hij de ijzingwekkende schurk Damien Darhk in DC's Legends of Tomorrow en de mysterieuze Dave Williams in Desperate Housewives. Filmrollen had hij in o.a. Minority Report. Timeline, Flags of Our Fathers en Red 2.
De nieuwe Resident Evil
Recent was hij te zien in Tulsa King en Resident Evil: Welcome to Raccoon City. Voor 2025 staat de film The Last Rodeo gepland, waarin hij stierenrijder Joe Wainwright speelt. In 2026 verschijnt hij als Alexander Stewart in de biopic Jimmy, aan de zijde van acteur KJ Apa.