Het project begon uiteraard met oude Scorsese muze Robert De Niro die de titelrol ging spelen: Frank 'The Irishman' Sheeran, een gangster en oorlogsveteraan die als huurmoordenaar minstens 25 mensen vermoorde, inclusief volgens hemzelf de in 1975 verdwenen vakbondbaas Jimmy Hoffa.
Toen kwam Al Pacino aan boord, die heeft gezegd dat hij vooral voor het project tekende om met Scorsese te werken en weer met Robert De Niro te werken.
Lange tijd was het onzeker of Joe Pesci wel of niet mee zou doen. Hij werd bekend dankzij zijn rollen in Scorsese's Raging Bull en Goodfellas, maar had sinds 2010 al niet meer geacteerd. Hij zou maar liefst meer dan 50 keer geweigerd hebben om de rol van maffiabaas Russell Buffalino te spelen. Daarom circuleert zijn naam al jaren rondom de film. Nu is toch definitief officieel bevestigd dat hij toch eindelijk heeft toegezegd om deze rol op zich te nemen.
Daar komt nog een bekende van Scorsese bij: Harvey Keitel, die begin jaren zeventig doorbrak met Scorsese's eigen doorbraak Mean Streets, tevens hun eerste samenwerking met Robert De Niro. Het is nog niet bekend welke rol Harvey Keitel precies gaat spelen.
Bobby Cannavale, bekend van de door Scorsese geproduceerde series Vinyl en Boardwalk Empire, gaat ook meespelen.