Helen Mirren, die onlangs nog een Oscar in ontvangst mocht nemen voor haar rol in The Queen en vier-maal Oscar-genomineerde acteur Ed Harris (A Beautiful Mind) zullen elk een belangrijke rol spelen in National Treasure: Book of Secrets. Mirren zal de moeder van het hoofdpersonage Ben Gates spelen, terwijl Harris de grote slechterik wordt.

Verder in de cast: uiteraard hoofdrolspeler Nicolas Cage en terugkomers Diane Kruger, Justin Bartha en Harvey Keitel.