Y: The Last Man gaat over Yorick Brown, een jonge man die, samen met zijn aapje, een catastrofe overleeft die ieder levend wezen met een Y-chromosoom heeft gedood. Alleen op een wereld met alleen vrouwen, moet Yorick samen met een regeringsfunctionaris, 355, de waarheid achter de catastrofe uitzoeken en waarom hij nog leeft.